고려대학교 의과대학 융합의학교실 이현지 교수 연구팀(공동 제1저자 홍성호 연구원)과 엣진 연구팀(김진수 CTO)이 세계 최초로 미토콘드리아 DNA의 특정 서열에서 아데닌(A) 염기를 구아닌(G)로 변형한 생쥐를 만드는 데 성공했다.
세포 내에 존재하는 에너지 공급원, 미토콘드리아는 그 내부에 에너지대사에 필수역할을 하는 단백질의 유전정보를 가진 미토콘드리아 DNA를 가지고 있다. 이 DNA의 결함은 미토콘드리아의 고장으로 이어지게 되며, 뇌, 신경, 근육에서 다양한 병증으로 나타나게 된다. 또한 부모 중 모계유전으로만 전달되는 미토콘드리아의 특성상 엄마의 미토콘드리아 결함이 자녀에게 유전되어 미토콘드리아 질환으로 나타날 수 있다.
이에 현재까지 개발된 미토콘드리아 DNA 교정기술로는 DNA 염기 서열 4종류 아데닌(A), 구아닌(G), 티민(T), 시토신(C) 중 시토신(C) 염기를 티민(T)으로 교정 가능한 염기교정효소 (이하 DdCBE)와 아데닌(A)염기를 구아닌(G)로 교정 가능한 염기교정기술 (Transcription Activator-Like Effector-linked Deaminase, 이하 TALED)가 있다. 이 중 DdCBE를 활용해 미토콘드리아 C-to-T 유전자 교정을 일으킨 생쥐를 제작한 연구 사례는 있지만, TALED를 활용해 미토콘드리아 A-to-G 유전자 교정을 동물실험에서 성공한 사례는 보고되지 않았다.
연구진은 기존에 개발된 TALED가 세포 내에서 의도하지 않은 무작위적 DNA 및 RNA 변형을 일으킨다는 것을 확인했으며, 이로 인해 TALED가 생쥐의 수정란에 주입될 경우 배아 발달이 정상적으로 이루어지지 못함을 발견했다. 이에 TALED 구성 단백질 중 DNA 변형을 매개하는 단백질이 더욱 정밀한 활성을 나타낼 수 있게 개량한 TALED(V28R-TALED)를 개발했으며, 이를 통해 TALED의 부작용인 세포 내 무작위적 DNA 및 RNA 변형이 크게 감소된 것을 확인했다.
아울러 개량된 TALED를 생쥐의 수정란에 미세주입해 미토콘드리아 질환 ' 리 증후군(Leigh syndrome)'의 돌연변이를 보유, 병증을 나타내는 질환모델 제작에 성공했다.
공동 제 1저자인 조성익 박사는 "미토콘드리아 유전병은 심각한 증상을 유발하는 경우가 많은데, 이번 연구는 한국의 연구자들이 이를 극복하기 위한 새로운 기술을 개발하고, 그 기술을 발전시킨 좋은 예라고 생각한다"며, "앞으로도 기술발전 및 부작용 연구를 매진하여 미토콘드리아 유전병 극복에 희망과 가능성을 제시하겠다"고 소감을 밝혔다.
또한 공동 제 1저자 홍성호 연구원은 "미토콘드리아 질환 해결을 위한 유전자 교정 연구에 참여해 성취에 도움이 될 수 있었다는 점만으로도 큰 영광이다"며, "연구 성과가 누군가에게는 희망이 될 수도 있는 연구 분야라는 것을 배우고, 큰 성취를 이룬 것이 더욱 기쁘다"고 말했다.
연구책임자 이현지 교수는 "기존 미토콘드리아 유전자 교정 기술의 의도치않은 무작위적 DNA 및 RNA 변형을 규명하고 이를 개선해 동물에 성공적으로 적용한 이번 연구는 미토콘드리아 유전자 교정기술이 치료제로 개발되기 전에 반드시 선행되어야 하는 연구"라며, "지금까지 적절한 치료법이 없었던 미토콘드리아 질환에 있어 치료의 길이 열리는데 한 발짝 더 다가간 것 같아 기쁘다"고 전했다.
한편, 이번 연구는 세계적 국제학술지인 셀<Cell>(IF=66.85)>에 'Engineering TALE-linked deaminases to facilitate precision adenine base editing in mitochondrial DNA'라는 제목으로 최근 게재됐으며 조성익 박사(연세대학교 의과대학), 임가영 박사(한국과학기술연구원/KIST 뇌과학연구소), 홍성호 연구원(고려대학교 의과대학)이 공동 제 1저자로, 이성현 교수(성균관대학교 의학과 및 메타바이오헬스학과), 이현지 교수(고려대학교 의과대학), 김진수 교수(싱가포르국립대, ㈜엣진 CTO)가 공동 교신저자로 참여했다.
장종호 기자 bellho@sportschosun.com
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